НЕАЛКОГОЛЬНАЯ ЖИРОВАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ (рекомендации для терапевтов, 2-я версия)

Протокол № 2, Приложение 2
Президент НОГР
д.м.н., проф. Л.Б. Лазебник

УТВЕРЖДЕНЫ
XVI Съездом НОГР
Москва, 24–25 ноября 2016 г.

Утверждены XVI съездом Научного общества гастроэнтерологов России (НОГР) и
XI Национальным конгрессом терапевтов 25 ноября 2016 г.

NONALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE: CLINIC, DIAGNOSTICS, TREATMENT (guidelines for the specialists on internal medicine)
Коллектив авторов: Лазебник Л.Б., Радченко В.Г., Голованова Е.В., Звенигородская Л.А., Конев Ю.В., Селиверстов П.В., Ситкин С.И., Ткаченко Е.И., Е.Б. Авалуева, Айламазян Э.К., Власов Н.Н., В.Б. Гриневич, Корниенко Е.А., Новикова В.П., Хорошинина Л.П., Жесткова Н.В., Орешко Л.С., Дуданова О.П., Добрица В.П., Турьева Л.В., Тирикова О.В., Козлова Н.М., Елисеев С.М., Гумеров Р.Р., Венцак Е.В., Е.И. Алешина, М.М. Гурова, Л.Г Горячева

Список сокращений:


АГМА – антитела к гладкой мускулатуре
АЛТ – аланиновая аминотрансфераза
АНФ – антинуклеарный фактор
АСТ – аспарагиновая аминотрансфераза
ГГТП – гамма-глутамилтранспептидаза
ГЦК – гепатоцеллюлярная карцинома
ИМТ – индекс массы тела
ИР – инсулинорезистентность
КТ – компьютерная томография
МРТ – магнитно-резонансная томография
МС – метаболический синдром
НАЖБП – неалкогольная жировая болезнь печени
НАСГ – неалкогольный стеатогепатит
НТГ – нарушение толерантности к глюкозе

ПОЛ – перекисное окисление липидов
СД – сахарный диабет
СЖК – свободные жирные кислоты
СИБР – синдром избыточного бактериального роста в кишечнике
ТГ – триглицериды
УДХК – урсодезоксихолевая кислота
УЗИ – ультразвуковое исследование
ХС – холестерин
ЦП – цирроз печени
ЩФ – щелочная фосфатаза
ЭГДС – эзофагогастродуоденоскопия
TNF-α – фактор некроза опухоли-α

Настоящие обновленные методические рекомендации (2-ая версия) основаны на обзоре и анализе публикаций последних лет по данной тематике в мировой и отечественной литературе, а также на опыте авторов по лечению пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП).
Методические рекомендации предназначены для терапевтов и содержат описание предпочтительных подходов к оказанию диагностической, лечебной и профилактической помощи больным НАЖБП. Для оценки качества рекомендаций использована шкала GRADE (табл. 1), в которой сила рекомендаций подразделяется на сильную и слабую, а уровень доказательности имеет три градации.

Таблица 1. Шкала оценки качества рекомендаций

Сила рекомендаций

Сильные (1)

Факторы, влияющие на силу рекомендаций, включают уровень доказательности, предполагаемые исход и стоимость лечения пациентов

Слабые (2)

Изменчивость или неопределенность предпочтений и показателей. Рекомендации основаны на меньшей доказательной базе, методы лечения более дорогостоящие

Уровень доказательности

Высокий (А)

Результаты дальнейших исследований с высокой степенью вероятности не повлияют на достоверность в оценке клинической эффективности

Средний (Б)

Результаты дальнейших исследований могут повлиять на достоверность оценки клинической эффективности

Низкий (В)

Результаты новых исследований, скорее всего, повлияют на достоверность оценки клинической эффективности

ДЕФИНИЦИИ
НАЖБП – хроническое заболевание, объединяющее спектр клинико-морфологических изменений в печени (стеатоз, стеатогепатит, фиброз, цирроз) у лиц, не употребляющих в чрезмерном количестве алкоголь. НАЖБП диагностируется при отложении жировых вакуолей, содержащих триглицериды (ТГ), более чем в 5–10% гепатоцитов.
В МКБ-10 отсутствует единый код НАЖБП, отражающий диагноз в полной мере, в связи с чем целесообразно использовать один из нижеприведенных кодов:

  • К 76.0 жировая дегенерация печени, не классифицированная в других рубриках;
  • К 73.0 – хронический персистирующий гепатит, не классифицированный в других рубриках;
  • К 73.9 – хронический гепатит неуточненный;
  • К 74.6 – другой и неуточненный цирроз печени (ЦП).

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

Распространенность НАЖБП в общей мировой популяции варьирует от 6,3 до 37,3%. НАЖБП выявляют в любой возрастной категории, однако, у лиц, страдающих ожирением, распространенность заболевания значительно выше, чем в общей популяции, и, по данным различных исследований, достигает 62–93%. У 90% пациентов с НАЖБП выявляется не менее одного компонента метаболического синдрома (МС), у 30% – все составляющие МС. Частота НАЖБП у больных сахарным диабетом (СД) 2 типа и ожирением, по данным различных исследований, варьирует от 70 до 100%, при этом СД 2 типа или нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) выявляют у 10–75%, ожирение – у 30–100%, гипертриглицеридемию – у 20–92% пациентов с НАЖБП. Показано, что жировая дегенерация печени может возникнуть задолго до развития МС и, в свою очередь, создавать существенные предпосылки для развития возможных метаболических нарушений (сила – 1, уровень – В). При этом НАЖБП как составляющая МС служит фактором риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы и определяет их исход даже в большей степени, чем исход заболевания печени. В связи с этим НАЖБП в рамках МС в настоящее время рассматривается как независимый фактор риска развития и прогрессирования заболеваний печени и сердечно-сосудистой системы (сила – 1, уровень – Б).
В то же время имеются наблюдения, показывающие, что среди пациентов с НАЖБП 22% не имели избыточного веса и не страдали сахарным диабетом (СД), 64% – не соответствовали минимальным критериям метаболического синдрома (МС), а в 12% случаев не было выявлено ни одного критерия МС. Более того, в исследовании Y. Chang и соавт. (2006 г.) показано, что стеатоз печени может развиваться при повышении массы тела, не сопровождающемся повышением индекса массы тела (ИМТ). Предполагается, что даже незначительное увеличение массы тела может сопровождаться перераспределением содержания липидов в тканях и нарушением их нормального метаболизма. В среднем на стадии стеатогепатита НАЖБП диагностируют в 18,5–26%, фиброза – в 20–37%, ЦП – в 9–10% случаев.
По данным имеющихся национальных эпидемиологических исследований, НАЖБП занимает лидирующее место в структуре заболеваний внутренних органов в РФ (сила – 1, уровень – Б). В России 30% трудоспособного населения имеет избыточную массу тела и 25% страдает ожирением, что создает благоприятную почву для формирования патологии. По результатам российского исследования DIREG 1 (2007 г.) распространенность НАЖБП у амбулаторных пациентов составляла 27%, при этом у 80,3% диагностирован стеатоз, у 16,8% – стеатогепатит, у 2,9% – ЦП. Исследование DIREG 2 (2015 г.) показало, что распространенность НАЖБП составила уже 37,3%, показав рост на 10% за 7 лет в сравнении с данными DIREG 1, при этом число больных с циррозом печени в исходе НАЖБП увеличилось до 5%.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

В основе развития МС и НАЖБП лежит нарушение чувствительности и количества рецепторов к инсулину – инсулинорезистентность (ИР), приводящая к выраженным нарушениям липидного, углеводного и жирового обменов и дисбалансу между потреблением и утилизацией липидов. Накопление жира в клетках печени является следствием повышения поступления свободных жирных кислот (СЖК) в печень, снижения скорости β-окисления СЖК в митохондриях, избыточного их синтеза, снижения синтеза или секреции ЛПОНП. Триглицериды в этой ситуации не могут быть утилизированы путем упаковки в липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП) с целью выведения из печени. Поэтому избыток ТГ откладывается в виде жировых вакуолей в гепатоцитах, что приводит к формированию жировой инфильтрации печени – стеатоза.
Механизмами трансформации стеатоза в стеатогепатит являются:

  • повышение продукции TNF-a жировой тканью,
  • прогрессирующее увеличение концентрации СЖК, оказывающих прямой повреждающий эффект на мембраны гепатоцитов,
  • активация цитохрома Р450,
  • активация перекисного окисления липидов (ПОЛ),
  • накопление свободнорадикальных (реактивных) форм кислорода с развитием оксидативного стресса и образованием избыточного количества высокотоксичных ксенобиотиков.

Результатом этих патологических реакций является хроническое воспаление (неалкогольный стеатогепатит - НАСГ), стимуляция коллагенообразования и прогрессирование фиброза в печени. У 15–50% больных НАЖБП определяется фиброз печени, у части (по данным различных авторов до 11%) имеется риск трансформации в цирроз печени. Описаны случаи формирования гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) на фоне НАЖБП.
У 10–15% популяции признаки НАЖБП обнаруживают при отсутствии МС, в данной ситуации в качестве патогенетических механизмов обсуждаются другие причины, например, синдром избыточного бактериального роста в кишечнике (СИБР) и/и эндотоксемия. Основные механизмы развития жировой болезни печени при этих состояниях могут быть связаны с активацией ПОЛ и развитием окислительного стресса на фоне нарушения синтеза аполипопротеинов классов А и С, являющихся транспортной формой для ТГ в процессе образования липопротеидов очень низкой плотности. Кроме этого, СИБР является причиной повышенного выброса эндотоксина, повреждающего гепатоцит и сосудистый эндотелий. При нарушении функционирования гепатоцита развивается дисбаланс в долях выводимого через основной и дополнительный пути холестерина (ХС), что сопровождается формированием атерогенной дислипидемии, НАЖБП, холестероза желчного пузыря, желчнокаменной болезни. Таким образом, гиперэндотоксинемия (или эндотоксиновая агрессия) потенциально является условием формирования НАЖБП и атеросклероза. Обсуждается также гипотеза о том, что одним из путей развития атеросклероза является первоначальное отложение липидов в стенке желчного пузыря с развитием его холестероза на фоне нарушения обмена холестерина в гепатоците и последующим инициированием отложения липидов в стенке сосудов. Это подтверждается сходством гистологической картины стенки желчного пузыря при холестерозе и стенки сосудов при атеросклерозе в виде образования большого количества пенистых клеток.

ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ И ПРОГРЕССИРОВАНИЯ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

Выделяют первичные и вторичные факторы, способствующие развитию и прогрессированию НАЖБП.
К первичным факторам относят: малоподвижный образ жизни, низкую физическую активность, метаболический синдром, сахарный диабет, висцеральное ожирение, дислипидемию, синдром избыточного бактериального роста с гиперэндотоксинемией
Вторичные факторы: прием лекарственных препаратов (глюкокортикоиды, амиодарон, эстрогены, тамоксифен, тетрациклин, ацетилсалициловая кислота, индометацин, бруфен, антибиотики), нарушение питания (голодание, резкое сокращение или увеличение калорийности пищи, чрезмерное потребление углеводов, парентеральное питание, недостаток белков, витаминов и микроэлементов), нарушение процессов пищеварения и всасывания (хронические заболевания органов желудочно-кишечного тракта с секреторной недостаточностью пищеварительных ферментов), болезни обмена (Вильсона–Коновалова, Вебера–Крисчена, подагра), гипотиреоз, беременность, нарушение микробиоценоза кишечника.

РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ПОЛИМОРФИЗМА В ПАТОГЕНЕЗЕ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

Имеются случайные наблюдения и данные единичных исследований о наличии НАЖБП у нескольких членов одной семьи, однако, достоверных сведений о наследственной природе заболевания нет. В связи с этим у взрослых пациентов с НАЖБП скрининг ближайших родственников на наличие заболевания нецелесообразен (сила – 1, уровень – Б). Однако, в последние годы описано несколько генов, полиморфизм которых может иметь значение в развитии нарушений жирового и углеводного обменов и формировании НАЖБП (табл. 2)

Таблица 2. Роль генетического полиморфизма в развитии МС и НАЖБП

Ген

Функция

Предполагаемая роль

Автор

Рибонуклеотид микроРНК-10b (miRNA-10b)

Регуляция дифференцировки адипоцитов, метаболизма липидов, глюкозоопосредованной секреции инсулина.
Активация генов ферментов окисления жирных кислот

Подавление транспорта ферментов окисления жирных кислот в гепатоциты, непосредственная причина развития стеатоза

Zheng L., Lv G.C., Sheng J., Yang Y.D. J. Gastroenterol. Hepatol. 2010;25:156–63

Гены ENPP1/PC-1 Lys121GLN и IRS-1 Gly972Arg

Регуляция липидного и углеводного обменов

Повышенный риск развития ожирения, СД, фиброза в печени, более тяжелое течение МС

Dongiovanni P., Valenti L., Rametta R. et al. Gut. 2010;59:267–73

Ген PNPLA3

Регуляция синтеза адипонутрина

Гипертриглицеридемия за счет снижения диглицеридов и других видов липидов

Dongiovanni P., Valenti L., Rametta R. et al. Gut. 2010;59:267–73

Ген MTP-493 G/T

Регуляция синтеза белка-переносчика ТГ в аполипопротеины очень низкой плотности

Нарушение удаления избытка липидов из клеток печени с развитием стеатоза

Oliveira C.P., Stefano J.T., Cavaleiro A.M. et al. J. Gastroenterol. Hepatol. 2010;25:357–61

 

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

В целом для НАЖБП характерно бессимптомное течение. В повседневной практике врач может заподозрить эту патологию по наличию синдрома цитолиза и/или гепатомегалии, обнаруженных при обследовании по другому поводу. Обычно пациенты обращаются к врачу по поводу жалоб, не связанных с заболеванием печени, а именно по поводу артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, заболеваний периферических сосудов, ожирения, СД 2 типа и др.
Основные клинические симптомы НАЖБП не специфичны:

  • астенический синдром - слабость, повышенная утомляемость, нарушение сна;
  • диспепсический синдром - метеоризм, тошнота, нарушения стула;
  • болевой синдром - тупые боли и/или тяжесть в правом подреберье;
  • гепатомегалия и/или спленомегалия....

Скачать полный текст рекомендаций